Maroc - HEIDI.HIDORA.COM - A La Une - 12/Aug 15:14

Comment la science s'est servie de l’insuline pour dépasser l'insuline

La découverte de l’insuline en 1921 n’a pas seulement ouvert le gigantesque marché du diabète à Novo Nordisk et Eli Lilly. Tout au long du 20e siècle, elle a été la matrice d’un nombre incroyable de découvertes scientifiques cruciales. Sans elles, nous n'aurions jamais eu Ozempic et les autres analogues de GLP-1, ces médicaments contre le diabète et le surpoids en train de tout renverser sur leur passage.Retour à Toronto en 1923. En cette matinée du 26 octobre, Frederick Banting découvre la une du Globe and Mail, qui annonce l’attribution du prix Nobel à John Macleod, professeur de physiologie à l’Université de Toronto, et lui-même. Il est le plus jeune lauréat de l’histoire, récompensé deux ans à peine après sa découverte de l’insuline, mais il est furieux. Il pense même, dans un premier temps, refuser le prix – avant de se raviser, car personne ne refuse un Nobel scientifique.Le motif de son ire? Banting estime que Macleod, avec qui il entretient des relations compliquées, a joué un rôle tout à fait annexe et ne méritait pas un tel honneur. Surtout, il est outré que manque, dans la liste des lauréats, le nom de son propre assistant Charles Best, interne en médecine de 22 ans au moment de la découverte.Banting envoie immédiatement un télégramme à la Harvard Medical School de Boston, où Best est en train de donner une conférence. Le grand diabétologue Elliot Joslin le lit à haute voix: *«Les administrateurs du prix Nobel ont décerné le prix à Macleod et moi-même. Ma part vous revient aussi, pour toujours.»* Le prix s’accompagne d’une dotation de 40’000 dollars, partagée à égalité par les deux lauréats officiels. Banting cède la moitié de sa propre part à Best, et Macleod fera de même quelques semaines plus tard avec James Collip.  Ce genre de controverse est consubstantiel au Nobel, qui fait souvent plus de déçus que de lauréats. Un siècle plus tard, on en détecte les prémices avec les analogues de GLP-1, médicaments révolutionnaires contre le diabète et l’obésité. Alors que tout le monde s’attend à voir la découverte de GLP-1 couronnée de la récompense scientifique suprême, une chercheuse se sent déjà flouée: écartée à tort du brevet, elle craint qu’il n’en soit de même [pour la course au Nobel.](https://www.heidi.news/explorations/minceur-sur-ordonnance/un-nobel-pour-ozempic-cette-scientifique-qui-se-bat-pour-qu-on-ne-l-oublie-pas) ### Une épopée scientifique Mais les liens entre l’insuline et l’hormone GLP-1 ne s’arrêtent pas aux chicaneries autour des brevets et des honneurs. Les avancées qui pavent l’histoire de l’insuline ont participé, à tous les niveaux, à préparer le triomphe de l’Ozempic et des autres analogues de GLP-1. Voyons comment.  A partir de 1921, les innovations sur l’insuline vont d’abord venir des industriels. L’insuline de Banting et Best n’avait qu’une courte durée d’action, de l’ordre de 6 heures. En la combinant avec de la protamine, une protéine extraite du sperme de truite, l’un des fondateurs de Nordisk, Hans Christian Hagedorn, obtient en 1936 une insuline à absorption lente, qui diminue le nombre d’injections nécessaires de quatre ou cinq par jour à deux. L’année suivante, des chercheurs des laboratoires Connaught découvrent que l'ajout d'une infime quantité de zinc à cette insuline protamine prolonge son action jusqu’à trois jours. Le laboratoire américain Eli Lilly, incorporera rapidement cette modification à sa formule. Alors que le brevet de Banting, Best, Collip et Macleod s’éteint en 1940, les industriels comme Eli Lilly et son homologue danois Novo vont continuer de peaufiner des versions toujours plus efficaces d’insuline à action lente.  ### Une pluie de Nobel Dans cette période, les progrès incrémentaux autour de l’insuline s’accompagnent d’innovations beaucoup plus radicales en médecine. Elles ont lieu surtout dans les laboratoires universitaires, avec le développement de la biologie moléculaire. Or, comme le souligne Christopher Rutty: *«L’ insuline a souvent été la protéine de choix de ces progrès. Elle a conduit à beaucoup de Nobel.»* Et de fait. Pendant qu’à l’Université de Cambridge, James Watson et Francis Crick (et leur collègue oubliée du Nobel Rosalind Franklin) élucident la structure en double hélice de l’ADN en 1953, leur voisin de campus, le biochimiste Frederick Sanger montre que les protéines sont constituées de séquences déterminées d’acides aminés, en détaillant les 51 acides aminés qui constituent l’insuline bovine. Cela lui vaut le Nobel de chimie en 1958. L’insuline est aussi la protéine de choix pour d’autres découvertes essentielles au développement de la biologie moléculaire et de son bébé industriel, le génie génétique. C’est la structure de l’insuline porcine que la biochimiste Dorothy Crowfoot Hodgkin (Nobel de chimie 1964) s’attachera à élucider grâce à sa technique de cristallographie par rayons X, et ses travaux seront essentiels pour comprendre la façon dont les molécules interagissent avec les cellules.  La chercheuse new-yorkaise en physique médicale Rosalyn Yalow (Nobel de médecine 1977, oui encore un) utilise aussi l’insuline pour mettre au point le principe du dosage radio-immunologique, qui permet de doser des molécules présentes en quantités infinitésimales dans les fluides corporels. Sa découverte, réalisée en étudiant l’insuline, ouvrira des possibilités incommensurables dans les champs du diagnostic médical et de l’étude des hormones. Avec d’autres outils comme les premiers ciseaux génétiques inventés par le Suisse Werner Arber (encore un Nobel, en 1978) et l’ADN recombinant (l’insertion de gènes d’une espèce dans le génome d’une autre) de Paul Berg (Nobel en 1980), les découvertes effectuées avec l’insuline vont conduire à l’avènement du génie génétique à la fin des années 1970. Avec un premier grand succès: [l’insuline recombinante](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5819055/). Pour miraculeuse qu’elle ait pu être à l’époque, l’insuline d’origine animale posait quand même quelques problèmes, au-delà de la difficulté à se procurer des pancréas de vaches et de porcs, déjà évoquée [à l’épisode précédent](https://www.heidi.news/explorations/la-fabuleuse-saga-de-l-insuline/comment-l-insuline-est-passee-a-la-main-de-l-industrie-pharma). L’insuline porte aussi un risque de transmission inter-espèces de nouveaux pathogènes. *«Dans les années 1970, on venait de découvrir des cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob chez des enfants traités avec des hormones de croissance infectés par des prions»*, rappelle Richard DiMarchi, l’un des pionniers de l’insuline recombinante et ancien cadre d’Eli Lilly. *«Certes, \[ces prions\] venaient de cerveaux de cadavres humains et il n’y avait pas encore de crise de la vache folle. Mais l’inquiétude était là. Elle n’est pas étrangère à la vitesse d’enregistrement de l’Humulin, la première insuline recombinante, par la FDA en 1982.»*  Par ailleurs, Rosalin Yalow a mis au point le principe du dosage radio-immunologique en se penchant sur les problèmes immunitaires lié aux insulines animales. Certains patients développent des anticorps dirigés contre l’insuline animale, surtout bovine, à l’origine de nombreuses complications, qui vont de la crise allergique à la neutralisation de la substance. Ces différentes limites ont conduit l’industrie pharmaceutique à développer différents médicaments antidiabétiques, qui sont généralement utilisés en première intention, avant les injections d’insuline. Laura Mariano, diabétologue au CHUV à Lausanne: *«Le plus ancien est la metformine, qui diminue l’insulinorésistance en permettant une meilleure absorption du glucose par le foie et les muscles. On a aussi des médicaments (sulfamides et glinides) qui boostent la sécrétion résiduelle d’insuline par les cellules bêta chez les diabétiques de type 2, avec cependant des risques d’effets secondaires. Enfin, toujours pour le type 2, il existe un certain nombre de médicaments inhibiteurs qui facilitent l’excrétion urinaire du glucose par les reins.»* ## «Rien ne remplace l’insuline» Toutefois, *«rien ne remplace l’insuline»*, comme me l’a martelé à de nombreuses reprises Grant Maltman, le conservateur de la maison Banting, le musée installé dans le premier cabinet de Frederick Banting. L’industrie pharmaceutique a d’abord caressé l’espoir de parvenir à synthétiser chimiquement l’insuline, mais cette quête s’annoncera beaucoup plus difficile que prévu. Et c’est finalement [l’insuline «humaine» produite par génie génétique](https://www.science.org/doi/10.1126/science.6337396), grâce à des bactéries ayant reçu le gène humain de l’insuline, qui va triompher dans les années 1980 et prendre le pas sur l’insuline d’origine animale.  L’insuline humaine résout les problèmes évoqués avec l’insuline animale, et s’avère moins chère à produire. C’est chez Eli Lilly, qui contrôle alors près de 60% du marché que nait ce savoir-faire, puis chez Novo Nordisk. Les laboratoires Connaught, qui ont été rachetés en 1972 par un fonds du gouvernement canadien (avant de devenir au fil des fusions une filiale du groupe Sanofi en 2004), devront se résoudre dans les années 1980 à collaborer avec Novo pour lancer leur propre insuline humaine produite par des levures modifiées. Richard DiMarchi, qui a rejoint Eli Lilly en 1981, était aux premières loges de cette innovation qui a mis (et continue) de mettre l’industrie pharma cul par-dessus tête. Il n’est pourtant pas biologiste, mais chimiste. Il a été formé à New York par Bruce Merrifield à la synthèse à l’état solide (une autre découverte fondamentale pour GLP-1 et un autre prix Nobel en 1984, décidément…). Comme il est aussi l’un des pionniers de GLP-1, je l’ai rencontré dans un hôtel de la capitale danoise, la veille d’une conférence à l’Université de Copenhague.  ### De la Terre à la Lune, aller-retour, dix fois Avec un art tout américain de raconter son histoire, Richard Di Marchi explique : *«Quand j’ai quitté \[la Rockefeller University à\] New York, on m’a demandé pourquoi je partais pour l’Indiana. C’est un endroit où on ne va que si on est fou ou poursuivi par la justice. Mais j’ai rejoint Lilly littéralement pour apprendre les biotechnologies. C’était la seule entreprise avec l’expérience de la fermentation à grande échelle nécessaire pour produire des protéines génétiquement modifiées grâce à son expérience dans les antibiotiques.La plupart des autres entreprises faisaient des comprimés chimiques. A cette époque, les protéines étaient l’arrière-boutique de la pharma qui faisait ses grands succès commerciaux avec des molécules chimiques comme les hypotenseurs, les statines contre le cholestérol et les anxiolytiques comme le valium de Roche.»* Quand Eli Lilly dépose en 1978 une licence sur l’insuline recombinante humaine en partenariat avec Genentech, la jeune pousse n’en a produit que quelques milligrammes. *«Au moment du lancement par Lilly quatre ans plus tard, c’était 100 kilos. Si vous transformez cela en distance, 1 milligramme c’est Lausanne-Genève. Et 100 kilos, c’est celle de la Terre à la lune et retour. Dix fois»*, poursuit Richard Di Marchi, jamais avare en métaphores. S’il se définit comme un *«fantassin»* dans le développement de cette première insuline recombinante, Richard Di Marchi va jouer un rôle de leader dans la phase suivante. *«J’étais fasciné par le pouvoir d’utiliser les lois de la nature pour produire quelque chose qui n'existait pas. Mais je pensais que la chimie pouvait encore améliorer ce qu’on produisait en utilisant ces lois de la nature.»* ### Le premier analogue C’est ce qui va conduire au lancement d’Humalog par Eli Lilly en 1996, un analogue d’insuline, autrement dit une molécule produite par génie génétique mais dont la séquence d'acides aminés est ensuite modifiée chimiquement afin d’améliorer sa performance thérapeutique. Cette combinaison de biologie et de chimie sera centrale dans la mise au point des médicaments comme Ozempic, de la classe des «analogues de GLP-1». Eli Lilly et Novo Nordisk, aidés par une bande de chercheurs pionniers qui maîtrisent les technologies issues des recherches sur l’insuline, vont donc prendre le risque de bousculer leur propre secteur d’affaires en développant les analogues de GLP-1 contre le diabète. En permettant un meilleur contrôle de la glycémie, moins contraignants et associés à une perte de poids, ces médicaments révolutionnaires bousculent la rente séculaire de l’insuline. Et c’est pourquoi les deux laboratoires y sont allés la boule au ventre. Mais c’est une autre histoire. **Cette mini-Exploration est terminée, nous vous invitons maintenant à vous plonger dans l’histoire en train de se faire, celle des analogues de GLP-1, en lisant** [«](https://www.heidi.news/explorations/minceur-sur-ordonnance)**[Minceur sur ordonnance](https://www.heidi.news/explorations/minceur-sur-ordonnance)**[»](https://www.heidi.news/explorations/minceur-sur-ordonnance)**.**