Maroc - HEIDI.HIDORA.COM - A La Une - 09/Aug 19:00

Comment l’insuline est passée à la main de l’industrie pharma

A l'Université de Toronto, les quatre co-découvreurs de l'insuline peuvent se féliciter d'avoir révolutionné la médecine. Ils cèdent leurs droits sur le brevet à l'institution publique, qui se trouve face à un casse-tête. Comment produire assez d'insuline pour répondre à la demande mondiale, en pleine explosion? Nous entrons dans la phase industrielle de cette saga, celle où l'on ne fait pas de cadeaux, mais des dollars.L’histoire ne se répète pas, mais elle a parfois le hoquet. Aujourd’hui, le monde entier s’arrache les analogues de GLP-1, des médicaments – Ozempic, Wegovy et consorts – qui permettent de traiter le diabète et de perdre du poids. Des années 1930 aux années 1980, c’est l’insuline qui a été au centre de toutes les attentions, et des appétits de l’industrie pharmaceutique. A bien des égards, l’histoire du premier médicament contre le diabète préfigure celle de ses successeurs.Dans l’épisode précédent, nous avions vu comment, par l’effort de quelques chercheurs regroupés autour de l’Université de Toronto au tournant des années 1920, l’insuline avait pu être isolée puis utilisée pour sauver la vie des patients atteints de diabète, maladie rapidement mortelle à l’époque. Le prix Nobel de médecine 1923 viendra reconnaître cette découverte immense et aussi, comme souvent, sonner le début des hostilités.Du point de vue de la reconnaissance intellectuelle, d’abord. La question du brevet va tendre les relations entre les quatre chercheurs au centre de la découverte de l’insuline: le Dr Frederick Banting et son élève Charles Best d’un côté, le professeur John MacLeod et le biochimiste James Collip de l’autre. *«Entre Frederick Banting, le médecin de campagne et MacLeod le scientifique expérimenté, le clash était inévitable»*, estime Cristopher Rutty, l’un des grands spécialistes de l’histoire de l’insuline, rencontré sur le campus de l’Université de Toronto. **** L’université de Toronto est aussi sous pression à cause des entreprises qui commencent à graviter autour de la découverte. *«L'idée d'un brevet devient essentielle à ce stade»*, explique Christopher Rutty. *«Un chimiste ou une entreprise avec suffisamment de connaissances pour comprendre les principes de base aurait pu en déposer un avant.»* ### Au début fut le service public On craint ainsi que le biochimiste James Collip, qui avait joué un rôle clé pour produire les premières doses d’insuline assez pures pour un usage clinique, ne reparte pour son Alberta natale afin d’y déposer un brevet. Depuis une conférence de Banting et MacLeod dans le Connecticut fin décembre 1921, l’intérêt du laboratoire pharmaceutique américain Eli Lilly, via son directeur de recherche George Clowes, est lui aussi en éveil. **** Cette situation va d’abord conduire à un accord de recherche et développement avec les laboratoires Connaught, une institution publique hébergée sur le campus de l’Université de Toronto. *«Cet accord avec Connaught va déterminer la philosophie du brevet»*, poursuit Christopher Rutty. *«Il contient une clause destinée à éviter tout monopole, comme le souhaitent tant les chercheurs que le comité de l’insuline que l’Université a mis en place pour la prise du brevet.»* Il est ainsi convenu que Connaught *«examinera ultérieurement la question de la production commerciale de l'extrait ou des extraits lorsque sa valeur aura été établie, pour peu qu’elle le soit, et que sa méthode de préparation aura été donnée au monde entier.» «Ce n’était pas une question d’argent en soi»*, commente Christopher Rutty. *«Plutôt de confiance publique, à une époque où il n’y avait pas de réglementation sur les médicaments. Il fallait que ce soit équitable et universel.»*  Connaught va cependant se révéler incapable de faire face immédiatement à la demande, qui croît rapidement au fur et à mesure que la nouvelle de la découverte se répand. Et notamment après que la fille du secrétaire d’Etat des Etats-Unis de l’époque, Elizabeth Hughes, a reçu le traitement, en août 1922. A Indianapolis, l’entreprise créée en 1876 par le colonel nordiste Eli Lilly veut aussi aller de l’avant. *«Les entreprises pharmaceutiques américaines faisaient peu de recherche»*, précise Christophe Rutty. *«Mais Eli Lilly avait alors choisi de suivre le modèle des sociétés pharmaceutiques européennes. Elle misait fortement sur l’innovation scientifique.»* L’entreprise obtient en juin 1922 un droit de développer pendant une année l’industrialisation de la molécule. *«Une sorte de partenariat public-privé»*, selon Christopher Rutty. Toutefois, comme Eli Lilly apporte ses propres innovations à la fabrication de l’insuline à grande échelle et que d’autres compétiteurs se profilent, la question de la propriété intellectuelle devient plus urgente pour le comité de l’insuline de l’Université de Toronto. Il n’a cependant guère d’expérience en la matière. Avant l'insuline n’existaient que deux brevets portant sur des médicaments dérivés d'une hormone. Il y avait l’adrénaline, découverte par un chimiste japonais qui avait vendu son brevet à une entreprise américaine. Et la thyroxine, utilisée contre les carences thyroïdiennes, dont la Mayo Clinic et l'Université du Minnesota avaient délégué la production à l’entreprise Squibb and Sons, un des ancêtres du géant de la pharma Bristol-Myers Squibb, tout en conservant le contrôle du prix de vente afin que la molécule reste accessible à tous. C’est ce dernier modèle qui va inspirer l’Université de Toronto, laquelle souhaite aller encore plus loin. Après que Banting, Best et Collip ont cédé leurs droits pour un dollar symbolique, le brevet de l’Université de Toronto porte sur les seuls effets de l’insuline plutôt que sur sa méthode de fabrication. Il prévoit que lorsque les détails de la méthode de production seront publiés, *«n'importe qui sera libre de préparer l'extrait, mais personne ne pourra s'en assurer le monopole.»* ## Bœufs américains et cochons danois Premiers partenaires, Connaught et Eli Lilly obtiennent bien sûr une licence pour le Canada et les Etats-Unis, respectivement. Mais d'autres entités, commerciales ou non, obtiennent bientôt la possibilité de produire aussi de l'insuline. L'Université de Toronto commence par offrir au Medical Research Council britannique les droits sur le brevet de l'insuline pour le Royaume-Uni et ses colonies. D’autres pays et entreprises suivent rapidement, comme Hoechst en Allemagne.  Le cas du Danemark est particulièrement intéressant, puisqu'il est à l’origine de Novo Nordisk, [le laboratoire pharmaceutique derrière l’Ozempic](https://www.heidi.news/explorations/minceur-sur-ordonnance/comment-un-danois-melomane-a-trouve-la-pilule-minceur-dans-des-tripes-de-cochon). Prix Nobel de médecine 1920 pour ses travaux sur les capillaires et leur rôle dans la régulation du flux sanguin, le Pr August Krogh et sa femme Marie se rendent à Toronto en novembre 1922, à l’occasion d’une tournée de conférences. Ils sont d’autant plus intéressés par l’insuline que Marie Krogh est elle-même diabétique, et repartent au Danemark avec l'autorisation du conseil de l'insuline de Toronto d'introduire le médicament en Scandinavie. Cela aboutit à la création du Nordisk Insulinlaboratorium en 1923. Alors que l’insuline américaine est extraite de pancréas de bœuf, le Danemark doit adapter la formule à sa propre industrie agro-alimentaire et opte pour le porc – les organes étant récupérés dans les abattoirs. Comme le pancréas porcin est plus riche en graisse que son homologue bovin et qu'il contient une puissante enzyme digestive, une étape de purification chimique supplémentaire est nécessaire. En 1924, une brouille éclate entre la direction de Nordisk et Thorvald Pedersen, l’un des chimistes chargés d’améliorer la purification, qui va aboutir au départ de ce dernier. Avec son frère Harald, il se met alors à produire une insuline concurrente, baptisée Novo. Ils conçoivent aussi une seringue permettant aux patients de s'auto-injecter facilement de l'insuline pré-dosée. Cette scission conduit à la création en 1925 de Novo Therapeutisk Laboratorium, et une concurrence aussi féroce que durable s’installe entre les deux entreprises. Elle durera jusqu’en 1989, quand les deux entreprises fusionnent pour devenir Novo Nordisk. Novo, qui a mieux su s’adapter au marché international, est alors cinq fois plus grosse que sa concurrente.  La disparition des fondateurs des deux entreprises, rivaux devant l’éternel, a permis cette fusion. Mais celle-ci résulte surtout d’un changement radical du marché de l’insuline, entamé dès les années 1960. Pour la première fois de l’histoire, les grands producteurs d’insuline commencent à avoir du mal à répondre à la demande mondiale. ## Un marché qui n’en finit plus de croître En cause, l’explosion du nombre de cas de diabète. *«On considère généralement que le diabète touchait entre 0,5% et 2% de la population des pays industrialisés au moment de la découverte de l’insuline en 1921»*, explique Christopher Rutty. Aujourd’hui, ce serait plus de 8% de la population mondiale et plus encore dans certaines régions comme l’Europe (10%), les Etats-Unis (14%) ou l’Arabie saoudite (25%), selon l’OMS. Pour des raisons mal comprises, le diabète dit de type 1, lié à des prédispositions génétiques et diagnostiqué chez les enfants et les adolescents, progresse un peu partout dans le monde. Mais c’est surtout le diabète de type 2 qui explose chez les adultes, au point de représenter de nos jours plus de 90% des cas de diabète dans le monde. Et cette hausse-là résulte des changements drastiques dans les modes de vie occidentaux, où la sédentarité se conjugue à une alimentation trop riche.  A partir des années 1960, cette «épidémie» de diabète commence à déséquilibrer l’économie de l’insuline. Les pancréas porcins ou bovins, d’où est extraite la molécule, deviennent plus difficiles à obtenir. Il faut environ deux tonnes de pancréas porcins ou bovins pour produire 200 grammes d’insuline purifiée. Un pancréas de bœuf pesant environ 5 kilos, cela signifie 400 vaches d’abattoir... Très vite, l’approvisionnement auprès des abattoirs devient un problème. S’y ajoute l’inflation galopante, bientôt aggravée par les chocs pétroliers. En 1974, les salaires américains ont augmenté de 50% par rapport à 1968. Les pancréas, quant à eux, sont devenus 85% plus chers que l’année précédente. Eli Lilly procède alors à sa première augmentation du prix de l'insuline en 28 ans, et ses concurrents lui emboîtent le pas. *«La question du prix de l’insuline est très sensible*, souligne Christopher Rutty. *Elle peut vite devenir un problème pour des patients qui se l’administrent toute leur vie et les systèmes de santé qui la rembourse.» «C’est vrai»*, renchérit le biochimiste Richard Di Marchi, qui fut vice-président d’Eli Lilly jusqu’à sa retraite en 2003 et a joué un rôle clé dans les recherches sur l’insuline, puis sur les agonistes de GLP-1. *«Mais nous approchions d’une période où nous aurions dû rationner l’insuline.»* ### Adieu veaux, vaches, cochons Comment empêcher l’insuline, désormais l’un des médicaments les plus utilisés au monde, d’atteindre des prix insoutenables? C’est l’essor des biotechnologies qui va fournir une solution. Des chercheurs de l’hôpital City of Hope de Los Angeles et de la startup Genentech, pionnière du secteur, parviennent à introduire le gène humain de l’insuline dans de l’ADN bactérien (*E. coli*), afin de produire de l’insuline humaine dans des bioréacteurs. En quantité faramineuse, sans être limité par la production animale. **** Un accord est trouvé et c’est Eli Lilly qui sera le premier à produire cette insuline recombinante humaine, baptisée Humulin, en 1982. Ce succès n’est sans doute pas étranger à la fusion de Novo et Nordisk en 1989. *«Avec les biotechnologies, il n’est plus nécessaire d’être proche d’une source animale et vous pouvez produire partout. Il y avait la crainte que les limites des marchés héritées des débuts de l’insuline ne tiennent plus»*, observe Richard Di Marchi. En 1991, Novo Nordisk commercialise sa propre insuline issue des biotechnologies, le Novolin. L’insuline est donc la toute première application de ce qui sera la grande révolution biomédicale de la fin du 20e siècle: l’essor des biotechnologies, à l’origine de la plupart des nouveaux médicaments récents, des thérapies ciblées contre le cancer aux analogues de GLP-1 contre le diabète et l’obésité. Mais le plus étonnant, c’est que ce sont des découvertes générées par l’insuline elle-même qui ont précipité cette révolution, comme nous le verrons dans le dernier épisode de cette série.