Maroc - HEIDI.HIDORA.COM - A La Une - 06/Jun 19:00

Comment un Danois mélomane a trouvé la pilule minceur dans des tripes de cochon

La quête de l’hormone qui fait mincir commence dans l’intestin, à un endroit où personne ou presque ne pensait plus qu’on trouverait quoi que ce soit d’intéressant. Et pourtant… Dans cette partie de l’histoire, on croise un Danois mélomane, un Allemand péremptoire, et un Estonien qui, dans son labo à l’odeur pestilentielle, collectionne les intestins de porcs. On n’a pas souvent la surprise d’entendre la musique composée par un évêque du 17e siècle dans un laboratoire de biologie moléculaire. Même si Einstein considérait qu’il s’agit du plus grand compositeur italien… «C’est du Agostino Steffani», m’explique Jens Juul Holst en m’accompagnant vers son bureau. «On a redécouvert des arias d’opéras qu’il avait composé et qu’interprète Cecilia Bartoli. J’adore.»A l’Université de Copenhague, Jens Holst, barbe fine et langage pétillant, peut bien se permettre ces caprices de mélomane. Il est une star. Avec d’autres chercheurs, il est sur la short list des prix Nobel de médecine pour la découverte de GLP-1, l’hormone à l’origine des médicaments contre le diabète et l’obésité comme Ozempic que l’on s’arrache aujourd’hui aussi pour maigrir. Le Danemark compte 14 Nobel, dont une dizaine affiliée à l’Université de Copenhague. Il en est un particulièrement important dans cette histoire: August Krogh, récompensé en 1920, qui fondera le laboratoire Nordisk quatre ans plus tard pour développer l’insuline tout juste découverte (lire l’épisode bonus Comment l’insuline a glissé dans la main de la pharma). Si Novo Nordisk est désormais le leader de la minceur sur ordonnance, avec ses médicaments Ozempic pour le diabète et Wegowy pour l’obésité, que sa capitalisation boursière dépasse celle du géant de luxe LVMH et même le PIB du Danemark, elle le doit largement à Jens Holst. Ainsi qu’à des tripes de cochons et un poisson monstrueux. ### L’homme qui connaît toute l’histoire Comme me l’a confié un autre pionnier du domaine, le biologiste lausannois Bernard Thorens, Jens Holst *«connaît toute l’histoire»* de cette découverte fracassante. Dans son bureau de l’Université de Copenhague, il se remémore. *«Je voulais devenir chirurgien et j’étudiais pour cela au début des années 1970. Mais notre département de l’hôpital de Copenhague est devenu une partie de l’université. Du coup, mon patron est devenu professeur. Et moi je suis devenu chercheur.»* Au départ, Jens Holst a du mal à s’adapter à ce changement. Il lui faut un projet de doctorat et si possible se distinguer. *«Nous avions des patients en chirurgie gastro-intestinale qui développaient une forte hypoglycémie* (une baisse anormale de glucose dans le sang, ndlr.) *après l’intervention et nous voulions comprendre pourquoi.»* On sait alors depuis un demi-siècle que le taux de sucre dans le sang est régulé par deux hormones sécrétées par le pancréas: l’insuline, qui le diminue, et l’hormone antagoniste, le glucagon, qui au contraire l’augmente. L’objectif est d’obtenir une glycémie stable, nécessaire au bon fonctionnement des organes, alors même que la prise alimentaire, et donc l’apport de sucre, se fait sur un temps court. ### A la recherche de l’incrétine Avec des chercheurs de Nordisk, Jens Holst part sur une piste pour expliquer la chute du taux de sucre des patients opérés: celle des hormones produites dans l’intestin. Il découvre ainsi une première hormone intestinale qui pourrait jouer un rôle dans le réglage de la glycémie, la glicentine. Ce faisant, il ressuscite une vieille théorie, dite de l’incrétine, alors tombée en désuétude… pour de mauvaises raisons. La théorie de l’incrétine suppose qu’il y a dans l’organisme des facteurs qui réagissent à la présence de nutriments pour aider le pancréas à réguler le taux de sucre, en plus du signal reçu directement par le pancréas en fonction du niveau de glucose dans le sang. C’est ce qui ne marche plus chez les diabétiques de type 1 et mal chez ceux de type 2. Il y aurait donc un deuxième signal pour une régulation plus efficiente. C’est l’espoir d’une voie thérapeutique inédite pour soigner le diabète qui se transforme en véritable épidémie au début des années 80.  Parce qu’il reçoit les nutriments après le vidage de l’estomac, l’intestin faisait a priori figure de suspect idéal pour y chercher ce qui déclenche cette cascade biologique. Dès 1856, le médecin français Claude Bernard avait constaté que l’arrivée du contenu de l’estomac dans l’intestin grêle déclenche une production importante de suc par le pancréas. La question était de savoir comment ces deux organes communiquaient. ### Une théorie enterrée trop tôt Via des hormones, vont suggérer les découvreurs de ces messagers chimiques, les chercheurs britanniques Ernest Henry Starling et William Bayliss en 1905. Ils avaient découvert la première hormone intestinale, baptisée *sécrétine*, qui incite le pancréas à produire un suc qui va dans l’estomac pour en réduire l’acidité. L’idée était qu’une autre hormone intestinale pouvait stimuler la production par le pancréas d’insuline dans le sang (sécrétion *interne* à l’organe). Cette hormone inconnue est baptisée *incrétine* par le physiologiste belge Jean La Barre dans les années 1930. Si on n’a pas cessé de découvrir de nouvelles hormones par la suite (progestérone, sérotonine, dopamine…), les incrétines de l’intestin sont passées, elles, au second plan. Elles ont même fini par être jetées aux oubliettes dans les années 1940 par le patron de l’endocrinologie à l’Université de Chicago, Andrew Ivy, sur la base d’expériences animales discutables sur le chien. Il faut dire que l’homme est influent: président de l’American Physiological Society, il représente le corps médical au procès de Nuremberg en 1946. A l’époque, Andrew Ivy est peut-être le médecin le plus célèbre des Etats-Unis, mais il est loin d’être un champion de rigueur scientifique. Il perdra tout crédit par la suite, pour avoir soutenu dans les années 50 le développement très lucratif d’un médicament contre le cancer qui s’avèrera une [sombre affaire de charlatanisme](https://www.science.org/doi/10.1126/science.140.3573.1294?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed) venue de Yougoslavie. En 1964, [l’observation](https://physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1113/jphysiol.2008.164012) par des chercheurs de l’Université du Colorado que l’ingestion alimentaire de glucose aboutissait à une production plus élevée d’insuline que si le glucose était simplement injecté par intraveineuse dans le sang ressuscite la théorie de l’incrétine. Il devait y avoir autre chose, un deuxième signal, pour expliquer ce surplus d’insuline. Et comme il semble lié à l’ingestion d’aliments, ce quelque chose doit se trouver quelque part dans le tube digestif. Les tripes? ### L’amour de l’intestin Malgré cela, l’incrétine n’a plus le vent en poupe. *«Dans les années 1970, on nous considérait un peu comme des fous»*, se souvient Jens Holst. *«J’ai fait une présentation dans un congrès d’endocrinologie en 1973. Je suis allé au bar le soir, où un groupe de chercheurs britanniques m’a demandé ce que je faisais. Je leur ai dit que je travaillais sur des hormones de l’intestin et là ils se sont tournés et ont trouvé cela dégoûtant»* Il sourit. *«Mais nous, nous aimions l’intestin.»*  Jens Holst n’est pas tout à fait seul à nourrir un intérêt pour les messagers hormonaux issus des tripes. Fils du neurologue Hans Gerhard Creutzfeldt (codécouvreur de la maladie Creutzfeldt-Jakob), l’un des géants de l’endocrinologie de l’époque, Werner Creutzfeldt, est professeur à la prestigieuse Université de Göttingen – celle des génies de la physique quantique Heisenberg et Fermi, ou du père de la bombe atomique Robert Oppenheimer… Auteur de plus de 750 publications scientifiques, Werner Creutzfeldt a fait de la découverte de l’hormone incrétine la mission de sa vie. [Son article de 1979](https://link.springer.com/article/10.1007/BF01225454), «The incretin concept today», fait renaître cette théorie. Il aura une énorme influence sur tous les chercheurs du domaine à l'époque, à commencer par Jens Holst qui inaugure alors une relation de longue durée avec le groupe de Göttingen. *«C’était vraiment le professeur allemand dans toute sa rigueur»*, sourit Jens Holst en évoquant le souvenir de celui qui, malgré la différence d’âge, était devenu un ami. *«Il a énoncé les critères précis de ce que devait être une hormone incrétine.»* A savoir: réagir aux aliments passant dans le tube digestif, stimuler la sécrétion d’insuline, en lien avec la prise alimentaire. Autrement dit, cette incrétine agit comme un amplificateur du signal glucose que le pancréas reçoit du sang, afin que la glycémie soit aussi bien réglée que la pression sanguine. ### L’abattoir de Stockholm Parallèlement à ses travaux sur la glicentine, Jens Holst s’intéresse aussi à une autre hormone qui n’est pas étrangère à la renaissance de la théorie incrétine dans les années 1970. A l’Institut Karolinska de Stockholm, un jeune chercheur du nom de John Brown est parvenu à isoler et séquencer en 1971 une hormone intestinale inconnue: le GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide). Elle fait partie aujourd’hui du médicament anti-obésité d’Eli Lilly, le Zepbound. *«C’était clairement un candidat incrétine et nous avons commencé à le tester même s’il n’induisait pas ces niveaux fous de sécrétion d’insuline que nous constations avec les hypoglycémies de nos patients après la chirurgie intestinale.»* Pour ce faire, le jeune Jens Holst peut s’appuyer sur un autre pilier de la science hormonale de l’époque, à quelques centaines de kilomètres de là, en Suède. Au Karolinska de Stockholm, Viktor Mutt, un chercheur d’origine estonienne qui a trouvé refuge dans cet institut qui attribue les Nobel de médecine pour échapper à la conscription soviétique, est engagé et à cette époque dans une vaste chasse aux hormones peptidiques. Dans son laboratoire, que plusieurs chercheurs m’ont décrit comme *«un véritable abattoir où régnait une odeur pestilentielle»*, il extrait à la chaîne les intestins des cochons. *«Les cochons sont des animaux très proches de l’homme en particulier en ce qui concerne la physiologie digestive. Ils sont omnivores et leur intestin et leur pancréas sont très similaires au nôtre»*, précise Jens Holst. Viktor Mutt, dont Jens Holst fait claquer les deux T du patronyme, a extrait littéralement des dizaines de milliers d’intestins de porcs issus d’abattoirs pour arroser des dizaines de labos du monde entier avec ces peptides qu’il isolait. De nombreuses hormones peptidiques ont ainsi été découvertes, qui sont aujourd’hui à la base de tests diagnostiques et de médicaments. *«C’était le cas de notre glicentine et il y avait beaucoup d’autres peptides qui auraient pu servir à secréter de l’insuline et nous les avons aussi testés.»* ### Choux blanc Parmi ces peptides découverts dans le laboratoire de Viktor Mutt, il y a donc GIP, qui suscite beaucoup d’espoir depuis qu’[une étude canadienne](https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/37/5/826/2686318?redirectedFrom=fulltext) ait fait soupçonner son rôle dans la sécrétion d'insuline. Creutzfeldt et Holst l’étudient en l’associant à des anticorps pour empêcher cette molécule d’agir chez des souris de laboratoire. *«Si c’était la bonne molécule, la bloquer aurait dû diminuer la production d’insuline, mais ce n’était pas le cas»*, reprend Jens Holst. Choux blanc, alors? Pas tout à fait. *«Nous collaborions aussi à l’époque avec un chirurgien qui effectuait des réductions d’intestin. Il a regardé l’effet de cette molécule GIP chez des patients qui avaient subi une résection du petit intestin et il n’y avait pas de corrélation avec l’effet incrétine. Par contre, l’effet incrétine sur la production d’insuline variait considérablement entre les patients qui avaient conservé cette portion d’intestin et ceux chez qui elle avait été enlevée. Nous nous sommes alors dit que comme ce n’était pas GIP, il devait y avoir une autre hormone dans cette partie de l’intestin préservé qui agit elle sur la sécrétion d’insuline.»*  Pour transformer l’intuition en découverte, il faut trouver cette hormone fantôme. Jens holst sait désormais où chercher, reste à déterminer comment. ### La piste des précurseurs Dans son labo de l’Université de Copenhague, le chercheur danois a un début de piste. *«Ce qu’il faut réaliser, c’est qu’à cette époque on venait de découvrir les précurseurs d’hormones, autrement dit des molécules qui n’ont pas d’activité en elles-mêmes mais qui vont donner naissance aux hormones agissant vraiment sur les cellules.»* Le premier de ces précurseurs, cela ne vous étonnera pas, c’est celui de l’insuline.  En 1967, à Chicago, le biochimiste Donald Steiner montre comment la pro-insuline produite dans le pancréas donne ensuite naissance à l’insuline. Le gène code cette première protéine, mais elle est ensuite découpée par des enzymes pour aboutir à la protéine finale, celle qui a une action biologique. Note personnelle: j’ignore pourquoi cette découverte fondamentale n’a pas été récompensée par un Nobel. Peut-être parce que dans cet âge d’or de la biologie moléculaire, il y avait trop de découvertes? La découverte est pourtant d’importance, explique Jens Holst: *«A partir de là, on a découvert que toutes les hormones peptidiques sont formées à partir de précurseurs qui sont coupés par des enzymes pour produire les hormones qui ont une action biologique. Cela signifie qu’à partir de la même séquence génétique au départ, vous pouvez avoir différentes hormones qui au bout du compte jouent des rôles distincts.»* Autrement dit, il est possible que l’hormone incrétine tant recherchée soit contenue dans un précurseur qui en se divisant donne diverses hormones aux effets très différents, voire contraires. Ce n'était pas le cas pour la pro-insuline. Peut-être auront-ils plus de succès du côté du précurseur du glucagon, l’hormone antagoniste? ### Les choses sérieuses Jens Holst et son équipe vont les premiers appliquer cette hypothèse à l’hormone qu’ils ont découverte, la glicentine. *«On la trouve aussi bien dans le pancréas que dans l’intestin, explique-t-il. Pour cette raison, nous nous sommes demandé si ce n’était pas cette hormone qui était le précurseur du glucagon que nous continuons de chercher. Il y avait cependant un problème avec cette idée: la séquence des acides aminés de la glicentine n’était pas assez longue pour qu’en la coupant, des enzymes puissent libérer à la fois l’hormone du glucagon et d’autres peptides utiles comme l’hormone incrétine.»* Quand on cherche une aiguille dans une botte de foin ou une hormone dans des intestins de cochons, il faut pouvoir suivre la cascade de phénomènes biologiques qui de l’ADN à l’ARN messager puis au précurseur de protéine vont aboutir à créer l’hormone agissante dans le corps. Le long de ce chemin, il existe toutes sortes d’indices (gènes, enzymes, etc.) susceptibles d’aider à identifier la minuscule molécule d’intérêt. *«C’est là que sont entrés en scène la biologie moléculaire et les Américains»*, comme le dit Jens Holst.