Dans les années 1990, l’hormone GLP-1 est identifiée et son potentiel bien établi. Mais de la paillasse à la pharmacie, il y a cette fameuse...
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Si Boston et Copenhague ont découvert GLP-1, la molécule clé de la minceur, c’est un biologiste lausannois qui a cloné son récepteur, autrement dit la serrure qui actionne le travail des cellules. Bernard Thorens, immédiatement repéré par les Danois de Novo Nordisk, va ainsi débloquer la recherche pharmaceutique.Il est toujours stupéfiant de constater à quel point les scientifiques ont du mal à prendre leur retraite. Bernard Thorens, 69 ans, a troqué fin 2022 la vue sur le lac de son bureau du Centre Intégratif de Génomique de l’Université de Lausanne (UNIL) pour un espace partagé à l’Institut Suisse de Bioinformatique, dans les sous-sols du bâtiment Amphipôle. Cela ne l’empêche pas de travailler. Il est passionné par GLP-1, la molécule qui empêche de se goinfrer de confiseries. Au point de caresser l’idée d’une nouvelle start-up dans ce domaine.Bernard Thorens est entré en pionnier et un peu par effraction dans cette histoire. En 1992, il revient en Suisse grâce à une bourse Start du Fonds national, après 5 ans de recherche aux Etats-Unis. Il participe alors à un modeste congrès organisé à Monaco par la Juvenile Diabetes Research Foundation, une organisation philanthropique américaine au travers de laquelle les parents d’enfants diabétiques de type 1 financent les recherches sur la maladie. A la fin de sa présentation, il ne lâche que trois mots sur sa dernière découverte et rentre à Lausanne. Mais le lendemain matin, une poignée de chercheurs de Novo Nordisk se présentent à son bureau sans avoir pris rendez-vous. Ils veulent en savoir plus. Novo dans mon bureau «J’avais présenté mes recherches sur une protéine qui facilite l'absorption du glucose au travers de la membrane des cellules (GLUT2 pour les intimes, on va y revenir), explique-t-il dans son sous-sol. A la fin, j’ai évoqué mon travail sur GLP-1. Ce n’était pas encore publié. Il devait y avoir des gens de Novo dans la salle parce que le lendemain à la première heure, ils étaient à ma porte. Ils m’ont dit qu’ils voulaient breveter cette découverte.»Une telle urgence ne s’explique pas seulement par la nécessité de déposer un brevet pour une exploitation commerciale avant qu’une découverte ne soit rendue public dans un journal scientifique, et partant, reproductible par d’autres. Quand ils évoquent le travail de Bernard Thorens, les chercheurs du domaine sont unanimement admiratifs. Dans son bureau de la Rockefeller University de New York, Svetlana Mojsov (voir l’épisode 3) parle de «tour de force». A Copenhague, Jens Holst ajoute: «C’était vraiment fantastique. Il avait fait cela seul et il a publié comme auteur unique. Ce qui n’arrive pratiquement jamais, surtout dans un journal aussi prestigieux que les PNAS.» Légende: L’article que Bernard Thorens publie comme seul auteur en 1992. | PNAS Parue en septembre 1992 dans les Proceedings of the National Academy of Sciences, la découverte de Bernard Thorens explique pourquoi Novo Nordisk s’est empressée de déposer un brevet. En substance, elle décrit le clonage du récepteur du GLP-1 situé dans les cellules bêta du pancréas. Une serrure indispensable C’est une étape cruciale. Parce que pour qu’une protéine déclenche un mécanisme dans une cellule, disons la sécrétion d’insuline, il faut que cette cellule dispose d’un récepteur adapté à cette protéine spécifique. C’est un peu comme un système de clé et de serrure. La protéine, l’hormone dans le cas de GLP-1, est la clef. Le récepteur est lui la serrure unique qui lui correspond. Il réagit à l’information apportée par la première en déclenchant une cascade de catalyses chimiques qui, in fine, vont permettre à la cellule d’exécuter une action.«Nos études publiées en 1987 (lire l’épisode précédent) avaient montré l'action directe du GLP-1 sur les cellules des îlots de Langerhans pour stimuler la sécrétion d'insuline, explique Daniel Drucker depuis son labo de Toronto. On supposait que cela se faisait par l'intermédiaire d'un récepteur. C’est ce qui a été confirmé par le clonage effectué plus tard par Bernard Thorens.»Cinq ans plus tard, exactement. Parce que cloner ce récepteur a été une sacrée paire de manches. Il compte 463 acides aminés quand la forme active de GLP-1 n’en a que 31. Et il faut commencer par identifier et extraire la séquence génétique qui code cette protéine dans l’ADN. Pour vérifier son activité, cette séquence codante (dite cDNA) doit ensuite être introduite dans diverses cellules et pas seulement les cellules bêta du pancréas où elle est naturellement présente. C’est ce qu’a fait Bernard Thorens avec des cellules de peau. Cela lui a permis de vérifier que la séquence introduite aboutit bien à la construction du récepteur sur la membrane d’une cellule où il n’est pas présent normalement. Vous souhaitez lire cet article mais vous n’êtes pas abonné? Deux solutions: Tout premier abo comprend un mois d’essai gratuit, que vous pouvez interrompre à tout moment (même si nous serions enchantés que vous restiez!) Si vous connaissez un abonné, cette personne peut vous offrir gratuitement nos articles, grâce à l’icône-cadeau qui figure en haut, près de la signature. Cerveau et souris transgénique A partir de là, ce clonage du récepteur devient un instrument fondamental de recherche. On peut d’abord s’en servir pour identifier quels autres types de cellules expriment naturellement le récepteur. On découvrira ainsi plus tard qu’il est présent dans des cellules du cerveau. Et que c’est un des mécanismes centraux qui explique que GLP-1 agit sur le sentiment de satiété. Autrement dit, que c’est pour cette raison que l’on mange moins, avec ce traitement.Voir plus
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